Comprendre l'importance des gènes

1- Généralité

2 - Vidéos explicatives

3- Les gènes de la zone 15q 11.2-13.1

4- Que savons-nous actuellement des gènes incriminés dans le Syndrome Dup15q ?

Généralités

En génétique un gène est une unité de base d'hérédité qui détermine un trait précis de la forme d'un organisme vivant. Ils déterminent donc les caractéristiques d’une personne (par ex. la couleur des yeux).

Chaque gène est constitué par un morceau de brin d’ADN et contient donc de l’information génétique précise.

Chacun des 2 brins d’ADN est composé d’une succession de petits éléments (les nucléotides), constitué de bases azotées : A (adénine),
T (thymine), C (cytosine) et G (guanine).
 

L'ordre dans lequel se succèdent les nucléotides dans un brin d'ADN n'est pas dû au hasard et forme une suite de code précis, dénommé gène. Chaque gène contient donc une information particulière, qui dépend de la séquence en nucléotide (par exemple A T C C G C T A  contient l’information "cheveux châtains").

Tous les gènes ne sont pas "actif". Seul les gènes actifs joue un rôle dans le fonctionnement de l'organisme.

L'information contenue dans le gène va permettre de synthétiser (fabriquer) un ARN donné (Acide RiboNucléique), qui lui-même défini la structure de la  protéine qu'il synthétise (ou du polypeptide) => voir la vidéo ci-dessous pour plus d'information.

Le gène contient donc l’information qui va permettre de fabriquer les protéines, matériau de base de toute l’infrastructure cellulaire, des tissus, des organes, mais aussi de substances vitales comme les enzymes, les anticorps, les hormones, les neurotransmetteurs, etc.

Dans le cas de la duplication 15q 11.2-q13.1, il y a des gènes en
trop  et cela influence le bon fonctionnement du corps humain. 

Vidéos explicatives

Comprendre le génome

La génétique pour les enfants

Du génome à la protéine

Le séquençage génétique

Médecine génomique et séquençage haut débit

Les gènes de la zone 15q 11.2-13.1

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Liste des gènes de la
zone 15q11.2-13.1

CNV biology in neuro-
developmental disorder
Area 15q11.2-13.1

Que savons-nous actuellement des gènes incriminés dans le Syndrome Dup15q ?

Étant donné que les duplications 15q d'origine maternelle sont le plus souvent associées à des problèmes de développement tels que l'autisme, les troubles cognitifs et les convulsions, il existe un grand intérêt scientifique pour les deux gènes connus exprimés par la mère UBE3A et ATP10A (alias ATP10C ). D'autres gènes au sein de la duplication et au-delà sont susceptibles de contribuer aux symptômes du syndrome Dup15q.

•  UBE3A
  
  Le gène UBE3A est généralement présent 4 fois pour un idic(15) et 3 fois pour un int dup(15).
  
  Des études ont montré que les copies supplémentaires de ce gène sont actives pour un idic(15).
  
  Le gène UBE3A fournit des instructions pour fabriquer une enzyme appelée ubiquitine protéine ligase E3A. Cette enzyme est impliquée dans le ciblage d'autres protéines à dégradées au sein des cellules (la dégradation des protéines est un processus normal qui élimine les protéines endommagées ou inutiles et aide à maintenir les fonctions normales des cellules).
  
  Les deux copies paternelle et maternelle du gène UBE3A sont actives dans la plupart des tissus de l'organisme. Dans le cerveau, cependant, seule la copie héritée de la mère est normalement active.
  
   
• TP10A (allias ATP10C)
  
  Le gène ATP10A est actuellement étudié pour déterminer s'il joue un rôle dans le développement des troubles du spectre autistique associés aux réarrangements maternels du chromosome 15.
  
  La fonction exacte de ce gène n'est pas encore connue, mais on pense qu'il produit une protéine aidant à transmettre des molécules appelées ions (comme le calcium) entre les cellules du corps.
  
  En plus de son emplacement sur le chromosome 15 et de son statut de marquage, sa fonction supposée l'impliquerait dans le maintien de l'intégrité de la membrane cellulaire, et elle peut donc être critique pour la signalisation cellulaire dans le système nerveux central.
  
  
  GABAA
  
  Le gène GABrb3 est associé à diverses encéphalopathies épileptiques, dont celle du syndrome Dup15q et du syndrome d’Angelman, et peut provoquer, en fonction de l'age de la personne, soit une réduction (perte de fonction) soit une augmentation (gain de fonction) de l’inhibition au niveau des neurones.
  Ref 2 : Excitatory/inhibitory balance in epilepsies and neurodevelopmental disorders: Depolarizing γ-aminobutyric acid as a common mechanism (2023)
  
  Il existe 3 gènes récepteurs GABAA dans la région 15q11.2-13.1, dénomés GABRB3, GABRA5 et GABRG3. Le GABA (acide g-aminobutyrique) est un neurotransmetteur (un produit chimique transportant des messages entre les cellules nerveuses).
  
  
  On suppose que la fonction altérée du GABA, en particulier la fonction du récepteur GABAA, puisse jouer un rôle important dans l'autisme et le syndrome d'Angelman. Pour l'autisme, on pense que le rôle des gènes de sous-unités du récepteur GABA provient très probablement d'interactions complexes gène-gène.
  
  GABA joue également un rôle important dans l'épilepsie. Étant donné que GABA empêche les neurones de se déclencher et que les crises sont causées par une décharge inappropriée ou non réglementée de cellules nerveuses, l'augmentation de l'activité du GABA par le biais de ses récepteurs peut entraîner la stabilisation du système et réduire les crises.
  
  Les 3 gènes récepteurs GABAA contiennent des instructions pour fabriquer des protéines qui forment des récepteurs GABA. Un récepteur GABA fonctionnel comprend plusieurs parties, et l'on pense que l'expression de copies supplémentaires de certains composants entraînera en fait moins de récepteurs fonctionnels.
  
  Lorsque le GABA communique avec les cellules nerveuses, il les empêche de répondre à d'autres signaux de stimulation dans le cerveau. Il est donc considéré comme un neurotransmetteur inhibiteur, bien que son activité évolue en fait avec l'âge de la personne.
  
  Après la petite enfance, l'effet global des récepteurs GABA et GABAA est de stabiliser l'activité des cellules nerveuses.

Références
 

• (Ref. 1) Gain-of-function GABRB3 variants identified in vigabatrin-hypersensitive epileptic encephalopathies (aout 2020)
  Auteurs : Nathan L. Absalom, Vivian W. Y. Liao, Kavitha Kothur, Dinesh C. Indurthi, Bruce Bennetts, Christopher Troedson, Shekeeb S. Mohammad, Sachin Gupta, Iain S. McGregor,6 Michael T. Bowen, Damien Lederer, Sandrine Mary,Liesbeth De Waele,8Katrien Jansen, Deepak Gill, Manju A. Kurian, Amy McTague, Rikke S. Møller, Philip K. Ahring, Russell C. Dale and Mary Chebib1
   

  Résumé : Des variantes du gène GABRB3 codant pour la sous-unité β3 du récepteur de l'acide γ-aminobutyrique de type A sont associées à diverses encéphalopathies développementales et épileptiques. Généralement, ces variantes provoquent un phénotype moléculaire de perte de fonction dans lequel l'acide γ-aminobutyrique a une efficacité inhibitrice réduite, ce qui entraîne des crises d'épilepsie. Les médicaments qui potentialisent l'activité GABAergique inhibitrice, tels que le nitrazépam, le phénobarbital ou la vigabatrine, sont censés compenser ce phénomène et réduire ainsi la fréquence des crises. Cependant, la vigabatrine, un médicament qui inhibe la transaminase de l'acide γ-aminobutyrique pour augmenter les courants toniques de l'acide γ-aminobutyrique, a un succès mitigé dans le traitement des crises chez les patients présentant des variantes GABRB3 : certains patients voient leurs crises cesser, mais il y a une hypersensibilité chez certains patients associée à une hypotonie, à une sédation et à une suppression respiratoire. Une variante du GABRB3 qui répond bien à la vigabatrine implique une variante de troncation (p.Arg194*) qui entraîne une perte de fonction évidente. Nous avons émis l'hypothèse que les patients présentant une réponse hypersensible à la vigabatrine pourraient présenter un phénotype différent du récepteur A de l'acide γ-aminobutyrique. Pour tester cette hypothèse, nous avons évalué le phénotype des variants de novo du GABRB3 (p.Glu77Lys et p.Thr287Ile) associés aux patients cliniquement hypersensibles à la vigabatrine. Nous avons introduit les variants GABRB3 p.Glu77Lys et p.Thr287Ile dans une construction concaténée de récepteur synaptique et extrasynaptique de l'acide γ-aminobutyrique A, afin de ressembler à l'expression du récepteur de l'acide γ-aminobutyrique A par un patient hétérozygote pour le variant GABRB3. L'ARNm de ces constructions a été injecté dans des ovocytes de Xenopus et les propriétés d'activation de chaque récepteur ont été mesurées par électrophysiologie avec pince à tension à deux électrodes. Les résultats ont montré un phénotype moléculaire atypique de gain de fonction dans les variantes GABRB3 p.Glu77Lys et p.Thr287Ile, caractérisé par une puissance accrue de l'acide γ-aminobutyrique A sans changement de la probabilité maximale estimée du canal ouvert, de la cinétique de désactivation ou des courants absolus. La modélisation des propriétés d'activation des récepteurs a indiqué que l'une ou l'autre variante entraînait une augmentation du flux de chlorure en réponse à de faibles concentrations d'acide γ-aminobutyrique médiant des courants toniques. Nous proposons donc que la réaction d'hypersensibilité à la vigabatrine soit le résultat de variantes du GABRB3 qui exacerbent les courants toniques GABAergiques et que la prudence soit de mise lors de la prescription de la vigabatrine. En revanche, les stratégies médicamenteuses qui augmentent les courants toniques dans les variantes de perte de fonction sont susceptibles de constituer une thérapie sûre et efficace. Cette étude démontre que la génomique fonctionnelle peut expliquer les effets bénéfiques et néfastes des médicaments antiépileptiques, et propose que la vigabatrine soit envisagée chez les patients présentant des variants GABRB3 avec perte de fonction évidente.

• (Ref 2) : Excitatory/inhibitory balance in epilepsies and neurodevelopmental disorders: Depolarizing γ-aminobutyric acid as a common mechanism (Mai 2023)
  Auteurs : Eline J. H. van van Hugte, Dirk Schubert, Nael Nadif Kasri
  
  Résumé: L'épilepsie est l'un des troubles neurologiques les plus courants. Bien que de nombreux facteurs contribuent à l'épileptogenèse, la génération de crises est principalement liée à l'hyperexcitabilité due à des altérations de l'équilibre excitateur/inhibiteur (E/I). L'hypothèse la plus répandue est qu'une réduction de l'inhibition, une augmentation de l'excitation ou les deux contribuent à l'étiologie de l'épilepsie. De plus en plus de preuves montrent que cette vision est trop simpliste et qu'une inhibition accrue par le biais de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) dépolarisant contribue également à l'épileptogenèse. Au début du développement, la signalisation GABA est dépolarisante, induisant des courants Cl- sortants en raison des fortes concentrations intracellulaires de Cl-. Au cours de la maturation, les mécanismes d'action du GABA passent de la dépolarisation à l'hyperpolarisation, un événement critique au cours du développement du cerveau. L'altération de la chronologie de ce changement est associée aux troubles du développement neurologique et à l'épilepsie. Nous examinons ici les différentes façons dont le GABA dépolarisant contribue à l'altération de l'équilibre E/I et à l'épileptogenèse
   
• (Ref 3) : No Gain, Less Pain: GABRB3 Mutations in Epileptic Encephalopathy (2022)
  Auteurs : Absalom NL, Liao VW, Johannesen KM, Gardella E, Jacobs J, Lesca G, Gokce-Samar Z, Arzimanoglou A, Zeidler S, Striano P, Meyer P, Benkel-Herrenbrueck I, Mero I-L, Rummel J, Chebib M, Møller RS, Ahring PK
  
  Résumé : De nombreux patients atteints d'encéphalopathies développementales et épileptiques présentent des variantes des gènes codant pour les récepteurs GABAA. Ces variantes sont supposées provoquer une perte de fonction des récepteurs, ce qui entraîne une réduction de l'activité GABAergique neuronale. Pourtant, les patients présentant des variantes des récepteurs GABAA ont des phénotypes cliniques divers et beaucoup sont réfractaires au traitement malgré la disponibilité de médicaments qui augmentent l'activité GABAergique. Nous montrons ici que 44 variantes faux-sens pathogènes du GABRB3 se répartissent en deux groupes, l'un avec gain de fonction et l'autre avec perte de fonction, et que les patients concernés présentent des phénotypes cliniques distincts. La cohorte avec gain de fonction (n ¼ 27 patients) présente un âge d'apparition des crises plus jeune, un risque plus élevé de déficience intellectuelle sévère, des crises focales à l'apparition, une hypotonie, et une probabilité plus faible d'absence de crises en réponse au traitement. Les crises fébriles à l'apparition sont exclusives à la cohorte de perte de fonction (n ¼ 47 patients). Dans l'ensemble, les patients présentant des variantes de GABRB3 qui augmentent l'activité GABAergique présentent des encéphalopathies épileptiques et développementales plus sévères. Ce résultat paradoxal remet en question notre compréhension actuelle du système GABAergique dans l'épilepsie et la manière dont les patients devraient être traités.